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無菌工藝模擬試驗指南（無菌原料藥）
1. 目的
為指導(dǎo)和規(guī)范無菌原料藥生產(chǎn)企業(yè)開展無菌工藝模擬驗證，充分評價無菌原料藥生產(chǎn)過程的無菌保障水平，確保無菌原料藥的安全性，依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》及附錄，制定本指南。
2. 定義
本指南所述的無菌工藝模擬試驗，是指采用適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)基或其他介質(zhì)，模擬原料藥生產(chǎn)中無菌操作的全過程，評價該工藝無菌保障水平的一系列活動。
3. 范圍
3.1 本指南涵蓋了無菌工藝模擬試驗的基本要求、不同工藝模式的相應(yīng)要求、試驗的基本流程和結(jié)果評價等內(nèi)容，適用于無菌原料藥的無菌工藝驗證。
3.2 本指南所述條款是在現(xiàn)有無菌工藝技術(shù)基礎(chǔ)上提出的相關(guān)要求，旨在規(guī)范企業(yè)開展無菌工藝模擬試驗活動。在科學(xué)的基礎(chǔ)上，鼓勵新技術(shù)、新設(shè)備的引入，進(jìn)一步提高無菌原料藥的無菌保障水平。
4. 原則
在對無菌生產(chǎn)工藝充分認(rèn)知和生產(chǎn)經(jīng)驗累積的基礎(chǔ)上，應(yīng)結(jié)合工藝、設(shè)備、人員和環(huán)境等要素定期開展無菌工藝模擬試驗，以確認(rèn)無菌生產(chǎn)過程的可靠性。同時也為企業(yè)及時識別風(fēng)險，進(jìn)而改進(jìn)無菌控制措施提供數(shù)據(jù)支持。開展無菌工藝模擬試驗應(yīng)遵循以下原則：
4.1 基于無菌工藝設(shè)計，對無菌生產(chǎn)全過程實施風(fēng)險評估，識別生產(chǎn)過程風(fēng)險點，評估現(xiàn)有控制措施的有效性。模擬試驗方案設(shè)計時，應(yīng)充分考慮風(fēng)險評估的結(jié)果。
4.2 應(yīng)充分考慮硬件裝備水平與無菌風(fēng)險的關(guān)聯(lián)性，結(jié)合無菌生產(chǎn)過程所涉及到的工藝、設(shè)備、人員以及操作時限等因素針對性開展模擬試驗，盡可能模擬實際無菌生產(chǎn)全過程，應(yīng)特別關(guān)注暴露操作、人工干預(yù)等高風(fēng)險過程。
4.3 如生產(chǎn)線有多種無菌生產(chǎn)工藝，應(yīng)采用風(fēng)險管理的模式，在綜合評價不同無菌生產(chǎn)工藝的基礎(chǔ)上設(shè)計模擬試驗方案，以評價每種無菌工藝過程的可靠性。
4.4 如無菌生產(chǎn)工藝存在顯著差異，宜對每種工藝開展模擬試驗。
5. 無菌原料藥生產(chǎn)工藝及模擬范圍
無菌原料藥的無菌生產(chǎn)工藝通常為：原料藥進(jìn)一步精制和無菌操作的結(jié)合，作為無菌原料藥生產(chǎn)工藝的開始，多采用除菌過濾或其他除菌技術(shù)將物料中的微生物去除，之后采取無菌操作技術(shù)的工藝單元，最終獲得免受微生物污染的原料藥。無菌工藝模擬試驗應(yīng)從第一步無菌操作開始，即經(jīng)除菌過濾或其他方法獲取無菌藥液，直至無菌產(chǎn)品完全密封結(jié)束。
與無菌制劑工藝相比，無菌原料藥的生產(chǎn)工藝一般更復(fù)雜，工藝設(shè)備選型呈現(xiàn)出非標(biāo)化和功能設(shè)計差異化等特點。即使是同一無菌工藝過程，因設(shè)備選型和系統(tǒng)密閉程度的不同，無菌風(fēng)險也存在著顯著差異。
目前，無菌原料藥常用無菌工藝包括：無菌結(jié)晶工藝、無菌冷凍工藝和無菌噴霧干燥工藝。
5.1 無菌結(jié)晶工藝
典型的無菌結(jié)晶工藝流程是從非無菌物料開始，經(jīng)除菌過濾進(jìn)入無菌結(jié)晶罐內(nèi)，通過調(diào)整物料溫度或加入其他溶劑使物料中有效活性成分結(jié)晶或沉淀析出，該過程會因控制晶體生長的需要而引入晶種。養(yǎng)晶結(jié)束后進(jìn)入固液分離設(shè)備，去除母液獲得濕品，必要時對濕品進(jìn)行洗滌，濕品在固液分離設(shè)備內(nèi)進(jìn)行干燥或通過輔助密閉系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至其他干燥設(shè)備內(nèi)進(jìn)行干燥，之后根據(jù)產(chǎn)品特性和最終質(zhì)量要求進(jìn)行必要的整粒（或微粉化），以控制產(chǎn)品粒度大小和分布，混粉也是常用的工藝單元，主要解決產(chǎn)品均一性的問題。最后產(chǎn)品經(jīng)分裝、密封，將產(chǎn)品嚴(yán)封于容器內(nèi)。
5.2 無菌凍干工藝
常見的無菌凍干工藝流程包括：液體物料經(jīng)除菌過濾得到無菌料液，在無菌防護下使用加料槍將無菌料液注入凍干機托盤內(nèi)，按照規(guī)定程序進(jìn)行冷凍真空干燥，干燥結(jié)束后經(jīng)除菌級呼吸器釋放凍干機內(nèi)的真空。在無菌防護下打開凍干機門，將干品由托盤轉(zhuǎn)移至無菌料倉內(nèi)，或在無菌防護下通過真空密閉吸料系統(tǒng)將干品轉(zhuǎn)移至下一工序，干品通常需要整粒和混粉工藝，以得到質(zhì)量均一的干品，最后經(jīng)分裝、密封，將產(chǎn)品嚴(yán)封于容器內(nèi)。
5.3 無菌噴霧干燥工藝
無菌噴干工藝適用于耐熱性好的無菌原料藥，工藝流程通常包括：液體物料經(jīng)除菌過濾后持續(xù)穩(wěn)定地注入干燥塔內(nèi)，在無菌高壓空氣的作用下瞬間霧化成液滴，并與流動的無菌熱空氣發(fā)生傳質(zhì)傳熱，液滴因水分迅速蒸發(fā)而變?yōu)榉勰罡善罚@得的干品經(jīng)氣固分離器收集至無菌料倉內(nèi)，或直接分裝至最終市售包裝內(nèi)。產(chǎn)品在料倉內(nèi)可實現(xiàn)進(jìn)一步混粉操作，隨后經(jīng)分裝機完成干品的分裝、密封等過程，將產(chǎn)品嚴(yán)封于容器內(nèi)。
5.4 密閉與開放系統(tǒng)
通常無菌工藝由一系列的無菌單元操作組成，單元操作分為“密閉”或“開放”系統(tǒng)，采用“密閉”系統(tǒng)可更好的保障無菌水平。
5.4.1 “密閉”系統(tǒng)
“密閉”系統(tǒng)是通過物理隔離的方式，阻止環(huán)境中微生物進(jìn)入系統(tǒng)內(nèi)部，保護藥品免受外界的污染。因“密閉”系統(tǒng)設(shè)計上的優(yōu)越性，在無菌操作過程提供了可靠的無菌保護措施。企業(yè)進(jìn)行無菌原料藥工藝設(shè)計時，應(yīng)盡量考慮采用“密閉”系統(tǒng)的可行性。“密閉”系統(tǒng)至少具備以下特征：
5.4.1.1 能夠?qū)崿F(xiàn)在線滅菌（SIP）或系統(tǒng)在使用前進(jìn)行密閉和滅菌。
5.4.1.2 能夠在一個生產(chǎn)周期內(nèi)保持系統(tǒng)的完整性。且在與其他密閉系統(tǒng)連接時，能夠保持系統(tǒng)完整性不受破壞。
5.4.1.3 在實施預(yù)防性維護過程中，有相應(yīng)措施保護系統(tǒng)的完整性。
5.4.2 “開放”系統(tǒng)
“開放”系統(tǒng)是不符合“密閉”系統(tǒng)規(guī)定的一項或多項特征的系統(tǒng)，“開放”系統(tǒng)條件下進(jìn)行的操作是影響最終藥品無菌特性的重要環(huán)節(jié)，如設(shè)備（或管道）的無菌連接、分裝過程容器的更換等，是引入微生物污染的高風(fēng)險過程。模擬試驗方案設(shè)計時應(yīng)重點考察以上過程中無菌保障措施的有效性。
6. 模擬試驗方案的設(shè)計及實施過程要求
模擬試驗是一個系統(tǒng)性工程，通過模擬無菌生產(chǎn)工藝全過程，證實生產(chǎn)過程中無菌保障措施的有效性。因此，模擬試驗實施應(yīng)關(guān)注以下幾方面：
6.1 開展模擬試驗的前提條件
開展無菌工藝模擬試驗之前，應(yīng)確認(rèn)與無菌工藝相關(guān)的支持性系統(tǒng)和滅菌系統(tǒng)等驗證已完成，并達(dá)到了可接受的標(biāo)準(zhǔn)。
6.1.1 工藝設(shè)備、公用系統(tǒng)和輔助設(shè)施按照預(yù)期要求完成了設(shè)計、安裝、運行確認(rèn)及與無菌生產(chǎn)有關(guān)的性能確認(rèn)。
6.1.2 已對工藝設(shè)備、公用系統(tǒng)、輔助設(shè)施等的滅菌方法完成了相應(yīng)的驗證，物料及廠房、設(shè)施所用消毒劑及消毒方式完成了相關(guān)的驗證。
6.1.3 藥液及與產(chǎn)品接觸的氣體、設(shè)備組件、容器具滅菌工藝完成了相應(yīng)的驗證。
6.1.4 無菌生產(chǎn)區(qū)域的氣流及環(huán)境達(dá)到了設(shè)計要求，并能穩(wěn)定運行。依據(jù)規(guī)定的消毒方法和頻次進(jìn)行環(huán)境消毒，應(yīng)避免消毒劑的過度使用。
6.1.5 根據(jù)無菌生產(chǎn)工藝要求建立了相關(guān)文件。
6.1.6 參與無菌工藝模擬試驗的人員接受了藥品GMP、無菌更衣、無菌操作、微生物知識和模擬試驗方案的培訓(xùn)。
6.1.7 進(jìn)入無菌潔凈區(qū)的全部人員通過了更衣程序的確認(rèn)，并采取文件或其他措施，確定了每位參與者可進(jìn)入的區(qū)域和允許的無菌操作項目。
6.2 基于無菌風(fēng)險的模擬試驗方案設(shè)計
模擬試驗方案設(shè)計應(yīng)結(jié)合無菌生產(chǎn)工藝，盡量與實際無菌操作過程保持一致，以求試驗結(jié)果真實反映生產(chǎn)過程的無菌保障水平。
6.2.1 無菌生產(chǎn)工藝的風(fēng)險評估
無菌生產(chǎn)工藝的設(shè)計基于對產(chǎn)品特性、工藝技術(shù)和無菌保證措施的認(rèn)知和經(jīng)驗的累積，設(shè)計模擬試驗方案前應(yīng)對無菌生產(chǎn)工藝開展系統(tǒng)性風(fēng)險評估，以充分識別無菌生產(chǎn)過程中潛在風(fēng)險點，方案設(shè)計時充分考慮風(fēng)險評估的結(jié)果。
6.2.2 模擬試驗方案設(shè)計時，應(yīng)重點考察和評估高風(fēng)險無菌操作過程，如溶媒結(jié)晶工藝中引入晶種的過程。無菌生產(chǎn)工藝的暴露操作是影響最終原料藥無菌特性的重要環(huán)節(jié)，如設(shè)備（或管道）的無菌連接、無菌容器的轉(zhuǎn)運和更換、灌裝等關(guān)鍵操作。
6.2.3 證實人員的無菌操作能力能夠滿足無菌生產(chǎn)要求，是實施模擬試驗的目的之一。模擬試驗方案設(shè)計時，應(yīng)結(jié)合工藝過程中的開放系統(tǒng)，重點考察人員的無菌操作過程，評價人員無菌操作素養(yǎng)和防護措施的可靠性。
6.3 模擬介質(zhì)的選擇與評價
6.3.1 模擬介質(zhì)的選擇
應(yīng)考慮模擬介質(zhì)與無菌工藝的適宜性，結(jié)合被模擬產(chǎn)品的特點以及模擬介質(zhì)的可過濾性、澄清度、滅菌方式等方面選擇模擬介質(zhì)，以盡可能模擬無菌生產(chǎn)全過程。不應(yīng)選擇明顯具有抑菌性的模擬介質(zhì)，以確保模擬試驗結(jié)果的可信度。通常可采用的模擬介質(zhì)包括：促進(jìn)微生物生長的培養(yǎng)基和安慰劑。
6.3.2 培養(yǎng)基的選擇
6.3.2.1 胰酪大豆胨液體培養(yǎng)基（TSB）是一種廣譜性培養(yǎng)基，特別對無菌工藝環(huán)境中源自人體的細(xì)菌、芽孢和真菌有良好的促生長效果，是無菌工藝模擬試驗常用的培養(yǎng)基。
6.3.2.2 如果產(chǎn)品需充入惰性氣體、儲存在無氧條件，無菌操作在嚴(yán)格的厭氧環(huán)境中進(jìn)行時（即氧氣濃度低于0.1%），應(yīng)考慮采用厭氧培養(yǎng)基，如硫乙醇酸鹽液體培養(yǎng)基（FTM），也可選擇其他適宜的培養(yǎng)基。在厭氧的無菌工藝環(huán)境監(jiān)控中反復(fù)發(fā)現(xiàn)厭氧微生物或在產(chǎn)品無菌檢查中發(fā)現(xiàn)厭氧微生物時，應(yīng)考慮增加厭氧培養(yǎng)基開展模擬試驗。
6.3.2.3 用于模擬抑菌性產(chǎn)品的培養(yǎng)基，如有必要需評估抑菌性產(chǎn)品殘存對其促生長能力及模擬試驗結(jié)果的影響。
6.3.2.4 包含動物來源成分的培養(yǎng)基，應(yīng)考慮培養(yǎng)基引入外源污染的風(fēng)險。如BSE（可傳染性海綿腦病）、TSE（瘋牛病）等風(fēng)險，亦可選用植物來源的培養(yǎng)基。
6.3.3 培養(yǎng)基的配制
6.3.3.1 模擬試驗的培養(yǎng)基應(yīng)在適宜區(qū)域進(jìn)行準(zhǔn)備，需注意培養(yǎng)基粉塵在環(huán)境中的擴散、殘留及去除，防止其殘存于環(huán)境及設(shè)備表面而造成微生物滋生。通常按照藥典要求或廠商提供的配制方法配制培養(yǎng)基。配制后的培養(yǎng)基應(yīng)盡快滅菌或除菌過濾。
6.3.3.2 培養(yǎng)基在模擬試驗前應(yīng)恢復(fù)至室溫，即用型無菌液體培養(yǎng)基儲存和使用條件應(yīng)遵循生產(chǎn)商要求。
6.3.4 培養(yǎng)基的除菌與滅菌
6.3.4.1 除菌過濾
由于培養(yǎng)基的特性與藥液有差異，培養(yǎng)基除菌過濾的濾器型號可與產(chǎn)品使用的過濾器不同。如因培養(yǎng)基顆粒或生物負(fù)載較大等原因引起除菌過濾器堵塞時，可增加預(yù)過濾。應(yīng)考慮降低非無菌培養(yǎng)基中細(xì)菌和霉菌生長的風(fēng)險，以避免微生物生長導(dǎo)致培養(yǎng)基過濾性能的降低。此外除菌過濾的方式無法避免支原體污染，濕熱滅菌或輻照滅菌有助于降低該潛在風(fēng)險，必要時可配合除菌過濾聯(lián)合使用。針對以上情況應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險評估并采取合理應(yīng)對措施。
6.3.4.2 濕熱滅菌
在濕熱滅菌過程中應(yīng)考慮避免受熱不均勻或滅菌不充分現(xiàn)象。應(yīng)對該滅菌方式進(jìn)行風(fēng)險評估和驗證，也可使用無菌干粉或液體成品培養(yǎng)基。
滅菌過程應(yīng)遵循生產(chǎn)商推薦的滅菌時間和溫度的建議，并對滅菌過程予以驗證。確保滅菌后培養(yǎng)基的促生長能力，避免過長時間及過熱滅菌使培養(yǎng)基碳化造成其促生長性能的降低，應(yīng)進(jìn)行促生長能力試驗。
6.3.4.3 輻照滅菌
使用輻照滅菌的培養(yǎng)基粉末，應(yīng)在適宜環(huán)境下進(jìn)行配制等操作。輻照滅菌過程應(yīng)經(jīng)過驗證，并在產(chǎn)品質(zhì)量報告中體現(xiàn)驗證所用的菌種和劑量等信息。
6.3.5 培養(yǎng)基促生長能力試驗
6.3.5.1 應(yīng)在無菌工藝模擬試驗前及14天培養(yǎng)后按照現(xiàn)行中國藥典方法對培養(yǎng)基進(jìn)行促生長能力試驗。
6.3.5.2 按照中國藥典要求，培養(yǎng)基促生長能力試驗使用的菌種包括：白色念珠菌（CMCC98001）、黑曲霉（CMCC98003）、枯草芽孢桿菌（CMCC63501）、金黃色葡萄球菌（CMCC26003）、銅綠假單胞菌（CMCC10104）和生孢梭菌（CMCC64941）等。除標(biāo)準(zhǔn)菌株之外，還可考慮加入環(huán)境和無菌檢查中發(fā)現(xiàn)的典型微生物。促生長試驗接種量應(yīng)小于100CFU。按照中國藥典要求進(jìn)行培養(yǎng)，證明培養(yǎng)基能夠支持微生物的生長。
6.3.6 其他模擬介質(zhì)的選擇及評價
6.3.6.1 其他模擬介質(zhì)的選擇
對于無菌粉末及特殊產(chǎn)品，可根據(jù)產(chǎn)品特性、無菌工藝、生產(chǎn)設(shè)備及模擬介質(zhì)特點，也可選用其他模擬介質(zhì)，如安慰劑。模擬介質(zhì)的流動性應(yīng)盡可能類似于被模擬產(chǎn)品，易于灌裝/分裝等無菌操作。模擬介質(zhì)還應(yīng)具有易于滅菌，無抑菌性，易溶解等特性。常用模擬介質(zhì)有聚乙二醇、乳糖、甘露醇、氯化鈉、凡士林等。模擬介質(zhì)的滅菌過程應(yīng)經(jīng)驗證并提供相關(guān)報告，其內(nèi)容包括滅菌方式對模擬介質(zhì)特性有無不良影響，滅菌后的無菌性。模擬介質(zhì)的包裝形式應(yīng)與被模擬產(chǎn)品的包裝形式保持一致。
6.3.6.2 其他模擬介質(zhì)的評價
在使用模擬介質(zhì)前應(yīng)對其適用性進(jìn)行確認(rèn)，包括抑菌試驗、溶解度試驗等，如選用無菌模擬介質(zhì)還應(yīng)進(jìn)行無菌試驗。抑菌試驗通常使用枯草芽孢桿菌（CMCC63501）和白色念珠菌（CMCC98001）。除此之外，還應(yīng)考慮加入環(huán)境和無菌檢查中發(fā)現(xiàn)的典型微生物。無菌模擬介質(zhì)用無菌水分散后，加入到無菌培養(yǎng)基中，達(dá)到模擬工藝選用的濃度范圍，然后每份培養(yǎng)基中接種10—100CFU。陽性對照接種到不含無菌模擬介質(zhì)的試管中，按照現(xiàn)行中國藥典要求培養(yǎng)7天，所有試管應(yīng)明顯微生物生長。
6.4 模擬灌裝的數(shù)量和持續(xù)時間
6.4.1 無菌工藝模擬灌裝的數(shù)量應(yīng)足以保證評價的有效性及完成模擬方案中設(shè)計的各種干預(yù)活動，通常模擬灌裝的數(shù)量不宜低于正常生產(chǎn)分裝數(shù)量。
6.4.2 應(yīng)對所設(shè)計的模擬方式、持續(xù)時間、灌裝的數(shù)量、預(yù)期收率作出合理說明。
6.4.3 模擬試驗所用模擬介質(zhì)的量，應(yīng)能夠覆蓋無菌工藝設(shè)備的全部內(nèi)表面，特別是混粉過程，應(yīng)確保模擬介質(zhì)覆蓋混粉器內(nèi)壁全部表面。
6.4.4 考慮到模擬最差條件的需要，模擬關(guān)鍵無菌操作過程的維持時間不應(yīng)低于實際生產(chǎn)用時。
6.5 容器裝量
容器中培養(yǎng)基灌裝量應(yīng)考慮適宜微生物生長的需要和容器內(nèi)表面覆蓋的要求，灌裝量不必與產(chǎn)品相同。適宜的裝量既可保證產(chǎn)品通過倒置和旋轉(zhuǎn)接觸到容器所有內(nèi)表面，又有足夠的氧氣支持微生物的生長。
6.6 模擬試驗方法的選擇
通常無菌原料藥生產(chǎn)工藝由多個工藝單元構(gòu)成。模擬試驗方案的設(shè)計應(yīng)考慮試驗過程可連續(xù)性問題，并確定采用連續(xù)工藝模擬還是分段模擬。
6.6.1 連續(xù)工藝模擬方式
6.6.1.1 這種模擬方式是將整個無菌過程視為一個整體，模擬介質(zhì)不間斷地完成各個單元操作，并在最終分裝容器內(nèi)進(jìn)行無菌培養(yǎng)和判定，以評價生產(chǎn)過程的無菌保障水平。
6.6.1.2 連續(xù)工藝模擬方式的選擇，取決于模擬介質(zhì)在模擬過程中的適用性，如噴霧干燥工藝可采用液體模擬介質(zhì)，通過模擬噴霧干燥過程，可將液體模擬介質(zhì)轉(zhuǎn)化為固體模擬介質(zhì)，進(jìn)而實現(xiàn)分裝、密封等過程的模擬。
6.6.1.3 連續(xù)工藝模擬可以真實反映整體無菌保障水平。但也有其不足之處，如發(fā)現(xiàn)污染，調(diào)查污染源的難度較大。
6.6.2 分段模擬方式
6.6.2.1 分段模擬方式是將無菌生產(chǎn)過程按照工藝單元分割成若干段，逐段進(jìn)行模擬試驗，分段數(shù)量取決于工藝過程和模擬介質(zhì)。模擬試驗最終的結(jié)果是各段獨立模擬試驗結(jié)果的累積，對一些無菌工藝而言，如結(jié)晶工藝，可根據(jù)需要變換采用液體或固體模擬介質(zhì)，保持與實際工藝過程的一致性。
6.6.2.2 分段工藝模擬的優(yōu)點是可以特定評價某一單元操作的無菌風(fēng)險，如發(fā)現(xiàn)微生物污染，相對于連續(xù)工藝模擬更易于發(fā)現(xiàn)污染源，進(jìn)而采取針對性糾正措施。
6.6.2.3 分段模擬方式也有不足之處，如：需要更多種類或數(shù)量的模擬介質(zhì)；模擬介質(zhì)需要多次無菌化處理，增加潛在污染風(fēng)險；需要采集更多的物料、環(huán)境和人員監(jiān)測樣本進(jìn)行評價。
6.7 最差條件的選擇
最差條件并不是指人為創(chuàng)造的超出允許范圍的生產(chǎn)狀況和環(huán)境。為了確認(rèn)無菌工藝風(fēng)險控制的有效性，應(yīng)通過風(fēng)險評估并結(jié)合無菌生產(chǎn)工藝、設(shè)備裝備水平、人員數(shù)量和干預(yù)等因素來設(shè)計模擬試驗的最差條件。包括但不限于以下方面：
6.7.1 人員
應(yīng)充分考慮人員及其活動對無菌生產(chǎn)工藝帶來的風(fēng)險，如模擬生產(chǎn)過程的最多人數(shù)，當(dāng)操作人員數(shù)量減少可能導(dǎo)致其他方面污染風(fēng)險增加時，則此類條件也視為最差條件之一。參與人員應(yīng)包括日常參與到無菌生產(chǎn)的全部人員，如生產(chǎn)操作、取樣、環(huán)境監(jiān)測和設(shè)備設(shè)施維護人員，同時應(yīng)考慮以上人員交叉作業(yè)、班次輪換、更衣、夜班疲勞狀態(tài)等因素。
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